Insulin Amyloïd Poly-Peptide - IAPP

Structure de l'IAPP

Relation avec la calcitonine

Récepteur de l'IAPP

Dépôts amyloïdes chez les diabétiques

IAPP & apoptose des cellules B

Formation des fibres amyloïdes

Rôle de l'IAPP dans le diabète

Fonction(s) de l'IAPP chez l'individu sain

Références bibliographiques

Structure de l'IAPP

L'IAPP est un polypeptide de 37 acides aminés (AA) présent chez tous les mammifères. Il est fabriqué par les cellules B du pancréas, et sécrété avec l'insuline. Sa concentration sanguine chez l'adulte sain est de 1.56 +/- 0.27 pmol/l (Zapecka-Dubno & al., 1999). Il existe un analogue de l'IAPP utilisé en recherche clinique appelé pramlintide.

Ce polypeptide est synthétisé à partir d'une séquence portée par le chromosome 12, qui code pour un précurseur de 89 AA dont les 22 AA N terminaux servent au transport via le reticulum endoplasmique. Le précurseur subit un clivage protéolytique qui aboutit à l'IAPP mature. Outre les cellules B, de l'ARNm d'IAPP a été mis en évidence dans le tube digestif et dans la moelle épinière (ganglion de la racine dorsale) chez le rat. En outre, des cellules immunoréactives à l'IAPP ont été décrites dans les muqueuses gastriques et duodénales.

Chez l'homme mais aussi le singe et le chat, cette molécule forme des fibrilles amyloïdes pancréatiques au cours de pathologies telles que le DNID ou l'insulinome. Ces fibres se forment dans les îlots chez plus de 90% des patients diabétiques (72% ayant plus de 40 ans) et chez 18% des sujets normaux représentant un état prédiabétique.

A l'état normal, le rapport de sécrétion IAPP/insuline est constant au niveau des cellules B. Une augmentation de la glycémie entraîne une augmentation conjointe de la sécrétion d'insuline et d'IAPP mais, in vitro, l'exposition de cellules B à de fortes concentrations en glucose (20 mmol/l) augmente la proportion d'IAPP et de ses précurseurs par rapport à celle de l'insuline: l'hyperglycémie favorise la formation de l'IAPP dans les cellules B (Hou & al, 1999).

Cette altération de la cosécrétion insuline/IAPP va dans le sens d'une surproduction d'IAPP associée à une diminution de la sécrétion insulinique. La surproduction d'IAPP va provoquer son accumulation dans la cellule B (l'immunoréactivité de ces cellules à l'IAPP augmente). Les gènes de l'IAPP et de l'insuline, bien que n'étant pas situés sur le même chromosome, ont des promoteurs similaires. Bien qu'une expression accrue du gène IAPP entraîne une surproduction d'IAPP caractéristique de l'aggravation de l'état diabétique, le gène de l'IAPP est exprimé normalement chez les diabétiques. La formation des dépôts amyloïdes serait donc reliée à un dysfonctionnement post transcriptionnel intervenant au niveau du pré-pro-IAPP.

Après 15 mois de ligature du canal pancréatique, des dépôts amyloïdes sont mis en évidence sous forme de bâtonnets verts biréfringents orientés et parallèles au sein du collagène chez le lapin

Coloration au rouge congo - 192 X - photo C lumière blanche et C' lumière polarisée. tg tissu fibreux - tf tissu fibreux - C collagène - dA dépôts amyloïdes - photo originale Dr C.Cortie

Ce sont des acides aminés en position 25 à 28, formant la séquence dite AILS, qui sont responsables de la formation de fibrilles. On étudie d'ailleurs les effets de modifications volontaires de cette séquence amyloïdogène ( Moriarty & al., 1999). Ces fibrilles ont également été observées et étudiées chez le lapin (Christmanson, 1993).La séquence de l'IAPP humain est:

Lys-cys-asn-thr-ala-thr-cys-ala-thr-gln-arg-leu-ala-asn-phe-leu-val-his-ser-ser-asn-asn-phe-gly-ala-ile-leu-ser-ser-thr-asn-val-gly-ser-asn-thr-tyr - N

en rouge: séquence fibrinogène dite AILS

Chez le lapin, cette séquence devient: Lys-cys-asn-thr-ala-thr-cys-ala-thr-gln-arg-leu-ala-asn-phe-leu-ile-his-ser-ser-asn-asn-phe-gly-ala-ile-phe-ser-pro-pro-ser-val-gly-ser-asn-thr-tyr - N en rouge: séquence fibrinogène dite AIFS Ci contre: fibres amyloïdes obtenues à partir d'un décapeptide de synthèse reprenant la séquence de l'IAPP de lapin en position 20-29. photo C. Cortie

micrographie électronique x 65000

On peut remarquer qu' une séquence de 4 acides aminés est également impliquée dans la formation de fibres amyloïdes se produisant dans les pathologies à prion (Kuru, Creuzfeldt-Jacob, syndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker...): la forme pathologique de la protéine PrP, la PrP^sc , est partiellement hydrolysée par les protéases qui découpent le fragment PrP 27-30. Or, celui ci, très résistant aux protéases, s'accumule et forme des agrégats amyloïdes en forme de bâtonnets (Oesch, 1985).

Relation avec la calcitonine

La séquence de l'IAPP humain est à 50% identique à celle du CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide). Le CGRP est un peptide ressemblant à la calcitonine, et dont le gène est lié à celui de cette hormone :

Ce peptide est en particulier exprimé dans certaines cellules cervicales. L'action du CGRP mimerait celle de la calcitonine, à savoir un effet hypocalcémiant (avec action au niveau rénal, osseux et digestif) mais également un effet vasodilatateur et cardiostimulant. IAPP et CGRP sont également connus pour interagir ensemble au niveau des capillaires sanguins de certaines zones de l'organisme (Hall JM, et al., 1999).

Une autre ressemblance entre IAPP et calcitonine est que cette molécule peut également former des fibres amyloïdes dans le carcinome médullaire de la thyroïde: en réponse à des modifications (à définir et étudier) de leur milieu de synthèse, ces deux molécules présentent des réactions similaires.

Récepteur de l'IAPP

L' IAPP comme la calcitonine réduit le taux plasmatique de calcium et possède des effets vasodilatateurs. Cependant, il se lie difficilement aux récepteurs de la calcitonine (son affinité pour le récepteur est 100 fois inférieure) alors qu'il présente la même affinité (faible) que le CGRP pour les récepteurs de l'adrénomedulline (Poyner & al., 1999). L'IAPP doit donc posséder ses propres récepteurs (Muff R & al., 1999), de structure proche de celui de la calcitonine ou du CGRP. Des résultats récents suggérent que l'IAPP interfére avec les mécanismes de la neurotransmission dopaminergique via les récepteurs du CGRP (Clementi & al., 1999). De plus, un récepteur commun iapp/ CGRP (possédant une meillure affinité pour l'IAPP) a été mis en évidence sur des osteoblastes de rat dont ces ligands stimulent la croissance in vitro (Cornish & al., 1999).

Ainsi, des sites de liaison à l'IAPP manifestant une forte affinité pour cette molécule ont été mis en évidence au niveau du cortex rénal (Wookey & Cooper, 1998). Il s'agit d'un récepteur comportant 7 unités transmembranaires capable de former un complexe avec une protéine G et d'induire, donc, une action intracellulaire via un second messager. Un récepteur de type C a également été mis en évidence au niveau des neurones de l'organe sub-fornical , une glande neurocrine encéphalique (Riediger, Schmid & al., 1999) ou l'IAPP agirait de concert avec la calcitonine pour provoquer l'exitation de ces neurones.

Il semble bien qu'il existe en fait un recepteur unique et plurifonctionnel pour la calcitonine, le CGRP et l'IAPP: l'affinité de ce récepteur pour ces différents ligands serait modulée par une famille de protéines intramembranaires, les Ramps (Receptor Modified Activity Proteins). 3 de ces molécules ont actuellement été identifiées (Latchie & al, 1998)

Au niveau musculaire, la molécule P20 dont la phosphorylation est modifiée par l'IAPP peut être considérée comme un des médiateurs intracellulaires de la liaison IAPP/récepteur. De plus, l'IAPP semble agir dans ces cellules via deux voies moléculaires différentes (Wang & al., 1999).

Dépôts amyloïdes chez les diabétiques

IAPP & apoptose des cellules B

Chez les diabétiques, des dépôt amyloïdes peuvent être effectivement associés à une hypersécrétion de proinsuline. La sécrétion accrue d'IAPP peut directement déclencher l'apoptose des cellules B selon une voie intracellulaire (Hiddinga & al., 1999) mais les dysfonctionnements de la cellule B entraînent également la production de dépôts amyloïdes insulaires qui peuvent augmenter le volume des îlots et détruire les membranes plasmiques des cellules B, aggravant ainsi l'état diabétique. Les fibres amyloïdes sont en effet toxiques pour les cellules B: au contact de la membrane cellulaire, ces fibres déclenchent l'apoptose de ces cellules.

La cytotoxicité de l'IAPP s'exprime selon des voies intra et extra cellulaires. En vert: formes de l'IAPP, En rouge: effets apoptotiques.

Pendant le diabète de type II, la mort des cellules B est donc liée à l'accumulation de fibres amyloides (Lorenzo & al., 1994) et aux effets apoptotiques (disruption des membranes plasmiques) provoquées par des particules d'IAPP de faible taille, précurseurs des fibres, les ISTAPs (Intermediate-Sized Toxic Amyloid ParticleS). Ces derniers sont capables de déclencher précocement (en 1 à 2 jours) in vitro la destruction des cellules B par une voie extracellulaire. Ils sont en effet directement capables de destabiliser les membranes phospholipidiques (Janson &al., 1999). Cet effet apoptotique de l'IAPP est liée chez l'homme à l'expression des gènes p53 et p21 et toucherait préférentiellement les cellules à prolifération rapide (Zhang & al., 1999).

Présence de fibres amyloïdes juxtanucléaires dans une structure néoformée (syncitium ou cellules B) pancréatique chez le lapin 15 mois après ligature du canal pancréatique. micrographie électronique - N noyau - L lysosome - Mf microfibrilles - granulations a et b. photo originale Dr C. Cortie

Formation des fibres amyloïdes

Des différences apparaissent quant à la localisation des fibres amyloïdes chez des animaux appartenant à des familles différentes. Ainsi, chez le singe et le chat les dépôts de fibres amyloÏdes sont extracellulaires. la souris transgénique exprimant les gènes de l'IAPP humain montre une formation de fibres amyloïdes intra et extracellulaires avec une polymérisation débutant à l'extérieur de la cellule (MacArthur & al., 1999) alors que chez l'homme les dépôts sont surtout intracellulaires (Westermark G & al., 1999). La photo ci dessus nous montre que cette disposition intracytoplasmique est également retrouvée chez le lapin ayant subi une ligature du canal pancréatique, ce qui rapproche encore ce modèle injustement méconnu des phénomènes observés chez l'Homme.

Les fibres amyloïdes formées a partir de l'IAPP dans le pancréas ont une structure secondaire caractérisée par la formation de feuillets b plissés. Des dépôts amyloïdes présentant une structure comparable sont impliqués dans de nombreuses pathologies dégénératives ( maladie d'Alzheimer, amyloïdoses, encéphalopathies spongiformes,polyneuropathies, angiopathie amyloïde cérébrale héréditaire, carcinome médullaire de la thyroïde ainsi qu'une dizaine d'amyloïdoses - Kelly, 1996).

Ces pathologies sont liées à un repliement incorrect de peptides ou de protéines qui forment alors des fibres: la formation de fibres amyloïdes in vivo concerne 16 peptides ou protéines humaines qui peuvent s'assembler anormalement pour former des fibres de 60 à 100 Å et devenir généralement neurotoxiques (Yon-Kahn, 1996). Ceci implique un changement de conformation spatiale qui conduit à la formation d'un intermédiaire de repliement à partir duquel peuvent se former par autoassemblage des fibrilles amyloïdes. Ce changement de conformation a été particulièrement étudié pour la protéine PrP impliquée dans la maladie d'Alzheimer et pour la transthyrétine (protéine plasmatique assurant le transport de la thyroxine par fixation directe de l'hormone et celui du rétinol par association indirecte avec la protéine qui fixe le rétinol - cette protéine peut se transformer en structure amyloïde et conduit ainsi tardivement (80 ans environ) à une amyloïdose systémique sénile ).

La formation des fibres amyloïdes implique quant à elle une transition entre un état soluble de l'IAPP et sa forme fibrillaire, insoluble, et présentant une structure secondaire riche en feuillet Bêta. Cette transition conformationnelle débuterai à partir d'une forme "fibrillogène" de l'IAPP, partiellement repliée en feuillets béta, et qui serait présente en même temps et en équilibre avec la forme "afibrillogène" de l'IAPP (Kayed & al., 1999). La formation des fibres commence in vitro par un processus de nucleation à partir du précurseur bêta, processus qui s'accélère ensuite fortement quand la polymérisation est lancée. Toute altération de cet équilibre entre les deux géométries des conforméres d'IAPP pourrait donc entraîner la polymérisation de fibres amyloïdes. (On retrouve ici un effet pathogène causé par un changement de conformation d'un peptide, tout comme dans les maladies à prions...). Des observations réalisées par microscope à force atomique (Goldsbury & al., 1999) ont montré que la polymérisation de fibrilles est bidirectionnelle et se produit de façon rapide (avec une vitesse voisine de 1nm/mn in vitro). Cependant, l'absence de formation de fibres amyloïdes dans de lignées de cellules B pancréatiques humaine sécrétant par ailleurs normalement de l'IAPP (Andrikopoulos & al., 1999) semble indiquer que la polymérisation demande un facteur déclenchant encore inconnu à ce jour. Des études menées sur les souris transgéniques mettent cependant en évidence un lien entre la polymérisation de l'IAPP et les diverses sécrétions des cellules B (MacArthur & al., 1999 - abstract - lien vers site de l'auteur).

Hypothèse personnelle: le glucose ne pourrait il pas jouer un rôle direct dans le changement de conformation à l'origine de la polymérisation de l'IAPP ? En effet, le glucose peut réagir directement avec la fonction amine des peptides pour former des bases de Schiff, puis des produit d'Amadori (l'hémoglobine glycosylée en est un bon exemple) aboutissant à un produit de glycosylation pouvant créer des liaisons croisées entre acides aminés (Cerami & al., 1987), et donc modifier la structure secondaire de ceux cis.

Rôle de l'IAPP dans le diabète

Outre ses effets délétères sur les cellules B (apoptose), l'IAPP est également impliqué dans de développement de l'insulinorésistance des tissus périphériques: Chez la souris obèse ob/ob, qui devient rapidement insulinorésistante, la production d'IAPP est fortement augmentée (multipliée par 25!) pendant le vieillissement de l'animal (après 21 semaines) corrélativement à l'installation d'une forte hyperinsulinémie (Leckstrom & al., 1999). Si l'on intègre le gène ob à des souris transgéniques exprimant l'IAPP humain (Hoppener & al., 1999), on constate alors la formation d'ilots amyloïdes mais surtout l'apparition d'une forte insulinorésistance (ces souris ob deviennent hyper glycémiques, ce qui n'est pas le cas sans le gène de l'IAPP humain ou elles sont normoglycémiques mais hyperinsulinémiques) et une forte insulinopénie (division par 4 du taux plasmatique d'insuline!).

Nous nous retrouvons donc avec la séquence d'évènements suivants:

• L'environnement des cellules pancréatiques est modifié (comment, par quoi ?). C'est le cas expérimentalement lorsque l'on réalise une ligature du canal pancréatique. Un des facteurs connu pour influer sur la sécrétion des peptides pancréatique est l'augmentation de la quantité de lipides ("dietary fat") dans l'alimentation (Kahn & al., 1999).
• l'insulinorésistance périphérique se développe
• la sécrétion des précurseurs de l'IAPP augmente en réponse à une hyperglycémie déjà existante. L'IAPP localisé dans le reticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi est déjà capable de déclencher l'apoptose des cellules B.
• l'IAPP provoquerait une diminution de la sécrétion d'insuline, ce qui tend à aggraver l'hyperglycémie.
• Ces modifications entraînent la formation de fibres amyloïdes à partir de l'IAPP. In vitro, des variations de pH induisent la formation de fibres. In vivo, il semble que le passage d'une structure en hélices a une structure en feuillets b provoque la formation de fibres. Des particules d'IAPP précurseur des fibres, les ISTAPs, provoquent des dégradations membranaires des cellules B, signalant ainsi leur mort par apoptose.
• Les chaperons moléculaires qui empêchent normalement cette agrégation sont inactifs
• Les fibres amyloïdes formées résistent aux protéases cellulaires puisqu'elles ne sont pas dégradées, ou se forment plus vite qu'elles ne se dégradent.
• Les macrophages présents dans le tissu pancréatique tentent d'ingérer les fibres amyloïdes, mais ils ne peuvent les dégrader de façon efficace (de Koning & al., 1998).
• L'accumulation de fibres amyloïdes déclenche l'apoptose des cellules B

Au début du diabète, l' IAPP altère la réponse des cellules B au glucose et provoquerait l'apoptose des cellules en proliferation rapide tandis qu'après s'étre accumulé, à un stade ultérieur, il provoque la destruction des cellules B par apoptose et modifie les capacités sécrétoires des cellules B (Hrnciar, 1996).

Le ou les rôles exacts de l'IAPP sont encore sujets à caution. Des résultats intéressants ont été obtenus par l'étude de souris transgéniques exprimant une grande quantité d'IAPP humain, et ils montrent que cette molécule inhibe spécifiquement la réponse insulinique à une surcharge glucosée d'origine alimentaire (empruntant le tube digestif) alors qu'elle n'agit pas si le glucose est directement apporté par voie intraveineuse (Ahren B & al., 1998).

Outre cet effet de nature à renforcer la glycémie, des résultats variés montrent que l'IAPP est nettement impliqué au niveau cérébral (Morimoto & al., 1998):

• dans le comportement alimentaire (Asarian & al., 1998; Lutz & al., 1998; Riediger & al., 1999). Il se comporterait alors comme une hormone modulant le comportement alimentaire.
• Au niveau nociceptif (Gebre-Medhin S, et al., 1998; Mulder & al., 1999). L'IAPP doit être considéré, tout comme le PACAP ( pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) comme un neuropeptide (molécule modulant les informations délivrées par un neurotransmetteur) sensoriel au niveau des neurones sensoriels primaires. Il est impliqué dans le transport de messages nociceptifs qu'il favoriserait. De plus, il participe aux réactions inflammatoires neurogéniques (provoquant vasodilatation, oedème et recrutement de cellules immunitaires).
• Au niveau du comportement sexuel (Clementi & al., 1999) chez le rat.

C'est cette diversité et son implication avec d'autres hormones qui rend son étude difficile. Ainsi, l'IAPP est impliqué dans l'homéostasie et agit au niveau rénal, en liaison avec l'angiotensine II (Wookey & Cooper, 1998). Il jouerait donc un rôle dans la genèse de l'hypertension (Wookey, Cao & al., 1998). Il est également connu pour stimuler la croissance des ostéoblastes in vitro, mais aucun effet sur le métabolisme osseux n'a été observé chez des humains diabétiques de type I (donc déficients en iapp) et traités par un de ses analogues (Borm & al., 1999).

Si nous tentons de faire un bilan des effets constatés de l'IAPP chez l'Homme sain, nous aboutissons à la liste suivante:

• facteur de croissance embryonnaire et périnatal des cellules épithéliales du cortex rénal (au niveau des tubules proximaux - Wookey & al., 1998)
• inhibiteur de la sécrétion post prandriale d'insuline
• vasodilatateur
• ralentisseur de la vidange gastrique
• réducteur de la calcémie
• modulateur (au niveau cérébral) du comportement alimentaire
• modificateur du comportement nociceptif (c'est un neuropeptide sensoriel)
• inhibiteur de la synthèse du glycogène musculaire
• stimulant de la néoglucogénèse hépatique
• inhibiteur de la sécrétion des hormones pancréatiques insuline et glucagon

et dans le diabète de type II, nous devons rajouter:

• formation de fibres amyloïdes déclenchant l'apoptose des cellules B dans le DNID
• facteur aggravant de l'insulinorésistance

Ce qui nous pousse à constater (tout comme Karlsson, 1999 et Kruger, 1999) que l'IAPP doit bien être considéré comme une hormone pancréatique , à l'instar de l'insuline ou du glucagon, exerçant ses effets (variés et discrets) sur le comportement alimentaire et les sécrétions pancréatiques qui y sont afférentes.

• Ahren B & al. Transgenic overexpression of human islet amyloid polypeptide inhibits insulin secretion and glucose elimination after gastric glucose gavage in mice. Diabetologia 1998 Nov; 41(11): 1374-80
• Andrikopoulos S, Verchere CB, Teague JC, Howell WM, Fujimoto WY, Wight TN, Kahn SE. Two novel immortal pancreatic beta-cell lines expressing and secreting human islet amyloid polypeptide do not spontaneously develop islet amyloid. Diabetes. 1999 Oct; 48(10): 1962-70.
• Asarian L & al. Behaviorally specific inhibition of sham feeding by amylin. Peptides. 1998;19 (10): 1711-8.
• Borm AK, Klevesath MS, Borcea V, Kasperk C, Seibel MJ, Wahl P, Ziegler R, Naworth PP. The effect of pramlintide (amylin analogue) treatment on bone metabolism and bone density in patients with type 1 diabetes mellitus. Horm Metab Res. 1999 Aug; 31 (8): 472-5.
• Cerami A, Vlassara H, Brownlee M. Glucose et viellissement / Pour la Science 117, Juillet 1987, 72-79
• Christmanson et al. IAPP in rabbit and european hare/diabetologia 36, 1993
• Clementi G, Busa L, de Bernardis E, Prato A, Drago F. Effects of centrally injected amylin on sexually behavior of male rats. Peptides. 1999;20 (3): 379-82.
• Cortie C. Evolution a long terme du syndrome diabétique non insulino-dépendant chez le lapin: biochimie et histopathophysiologie.Thèse de doctorat institut national polytechnique de Toulouse 1993 (93/INPT/0020) ps: le Dr C.Cortie est au chomage et étudie toutes propositions de travail.
• Cornish J, Callon KE, Lin CQ, Xiao CL, Gamble GD, Cooper GJ, Reid IR. Comparison of the effects of calcitonin gene-related peptide and amylin on osteoblasts. J Bone Miner Res. 1999 Aug;14 (8): 1302-9.
• Gebre-Medhin S & al. Reduced nociceptive behavior in islet amyloid polypeptide (amylin) knockout mice. Brain Res Mol Brain Res. 1998 Dec 10; 63 (1): 180-3.
• Goldsbury C & al. Watching amyloid fibrils grow by time-lapse atomic force microscopy. J Mol Biol. 1999 Jan 8; 285 (1): 33-9.
• Hall JM, et al.Interaction of amylin with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the hamster cheek pouch in vivo. Br J Pharmacol. 1999 Jan; 126 (1): 280-4.
• Hiddinga HJ & al. Intracellular amyloidogenesis by human islet amyloid polypeptide induces apoptosis in COS-1 cells. Am J Pathol. 1999 Apr; 154 (4): 1077-88.
• Hou X & al. Prolonged exposure of pancreatic beta cells to raised glucose concentrations results in increased cellular content of islet amyloid polypeptide precursors. Diabetologia. 1999 Feb; 42 (2): 188-94.
• Hrnciar J - Amylin is an additionnal possible pathogenic factor in NIDDM and the insulin resistance syndrome / Vnitr-Lek 42(8), 08/1996
• Janson J & al. The mechanism of islet amyloid polypeptide toxicity is membrane disruption by intermediate-sized toxic amyloid particles. Diabetes. 1999 Mar; 48 (3): 491-8.
• Kahn SE & al. Islet amyloid: a long-recognized but underappreciated pathological feature of type 2 diabetes. Diabetes. 1999 Feb; 48 (2): 241-53.
• Karlsson E. IAPP as a regulator of glucose homeostasis and pancreatic hormone secretion. Int J Mol Med. 1999 Jun; 3 (6): 577-84.
• Kayed R & al. Conformational transitions of islet amyloid polypeptide (IAPP) in amyloid formation in vitro. J Mol Biol. 1999 Apr 9; 287 (4) : 781-96.
• Kelly, J.W. - Curr Op. Struct.Biol. 6, 1996, 11-17
• de Koning EJ & al. Macrophages and pancreatic islet amyloidosis. Amyloid. 1998 Dec; 5 (4): 247-54.
• Kruger DF, Gatcomb PM, Owen SK. Clinical implications of amylin and amylin deficiency. diabetes educ. 1999 May-Jun;25 (3): 389-97; quiz 398
• Latchie Mc, Fraser NJ, Main MJ, Wise A, Brown J, Thompson N, Solari R, Lee MG, Ford SM. RAMPs regulate the transport and ligand specificity of the calcitonin receptor like receptor. Nature may 28, 1998, 393 (6683) 333-339.
• Leckstrom A & al. Islet amyloid polypeptide and insulin relationship in a longitudinal study of the genetically obese (ob/ob) mouse. Pancreas. 1999 Apr;18 (3): 266-73.
• Lorenzo A, Razzaboni B, Weir GC, Yankner BA - Pancreatic islet cell toxicity of amylin associated with type 2 diabetes mellitus - Nature 368 /4/1994
• Lutz TA & al. Amylin reduces food intake more potently than calcitonin gene-related peptide (CGRP) when injected into the lateral brain ventricle in rats. Peptides. 1998; 19 (9): 1533-40.
• MacArthur DL, de Koning EJ, Verbeek JS, Morris JF, Clark A. Amyloid fibril formation is progressive and correlates with beta-cell secretion in transgenic mouse isolated islets. Diabetologia. 1999 Oct; 42 (10): 1219-27.
• Moriarty DF & al. Effects of sequential proline substitutions on amyloid formation by human amylin20-29. Biochemistry. 1999 Feb 9; 38(6):1811-8.
• Morimoto K & al. Amyloidogenic peptides such as beta-amyloid, amylin and calcitonin strongly enhance the susceptibility of rat hippocampal neurons to excitatory amino acids in vivo. Nippon Yakurigaku Zasshi. 1998 Oct; 112 Suppl 1: 83P-87P. (Jap).
• Muff R & al. An amylin receptor is revealed following co-transfection of a calcitonin receptor with receptor activity modifying proteins -1 or -3. Endocrinology. 1999 Jun; 140 (6) : 2924-7.
• Mulder H, Jongsma H, Zhang Y, Gebre-Medhin S, Sundler F, Danielsen N. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide and islet amyloid polypeptide in primary sensory neurons: functional implications from plasticity in expression on nerve injury and inflammation. Mol Neurobiol. 1999 Jun;19 (3): 229-53.
• Oesch, B & al. - Cell 40, 1985, 735-746
• Poyner DR & al. Characterization of receptors for calcitonin gene-related peptide and adrenomedullin on the guinea-pig vas deferens. Br J Pharmacol. 1999 Mar; 126 (5) :1276-82.
• Riediger T & al. Actions of amylin on subfornical organ neurons and on drinking behavior in rats. Am J Physiol. 1999 Feb; 276 (2 Pt 2): R514-21.
• Riediger T, Schmid HA, Young AA, Simon E. Pharmacological characterisation of amylin-related peptides activating subfornical organ neurones. Brain Res. 1999 Aug 7;837(1-2):161-8. 
• Wang Y, Xu A, Cooper GJ. Amylin evokes phosphorylation of P20 in rat skeletal muscle. FEBS Lett. 1999 Aug 20; 457 (1): 149-52.
• Westermark G, et al. Differences in amyloid deposition in islets of transgenic mice expressing human islet amyloid polypeptide versus human islets implanted into nude mice. Metabolism. 1999 Apr; 48 (4): 448-54.
• Wookey PJ, Cao Z & al. Interaction of the renal amylin and renin-angiotensin systems in animal models of diabetes and hypertension. Miner Electrolyte Metab. 1998; 24 (6): 389-99. Review.
• Wookey PJ & Cooper ME. Amylin: physiological roles in the kidney and a hypothesis for its role in hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998 Sep;25 (9): 653-60
• Wookey PJ & al., Amylin as a growth factor during fetal and postnatal development of the rat kidney. Kidney int.1998 Jan; 53 (1): 25-30
• Yon-Kahn J. - Le Prion - Regards sur la Biochimie 3 (09/1996),12-18.
• Zapecka-Dubno B & al. Effect of oral antidiabetic agents on plasma amylin level in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus (type 2). Arzneimittelforschung. 1999 Apr; 49 (4): 330-4.
• Zhang S, Liu J, Saafi EL, Cooper GJ. Induction of apoptosis by human amylin in RINm5F islet beta-cells is associated with enhanced expression of p53 and p21WAF1/CIP1. FEBS Lett. 1999 Jul 23; 455 (3): 315-20.

L'IAPP posséde une vaste palette d'actions. Peut on les mettre en évidence chez d'autres animaux, dans d'autres groupes (chez les reptiles, les amphibiens, les poissons...).

Quels sont les liens exact entre IAPP et homéostase ?

Pourquoi dénier encore le statut d'hormone à l'IAPP alors que cette molécule est produite par des cellules endocrines (B), transportée par le sang, se fixe sur des récepteurs spécifiques (identifiés dans le rein) sur des cellules cibles et y déclenche via un second messagers des effets spécifiques. Ne sont ce pas là les caractéristiques d'une hormone ?

Il faudrait éclaircir les rapports entre calcitonine, CGRP et IAPP. Ces trois molécules de séquence voisine sont capables de former des fibres amyloïdes. Peuvent elles dériver d'un gène ancestral unique ? Il a été montré (Srinivasan & al., 1998) qu'une apoptose neuronale calcium dépendante est impliquée dans les neuropathies des diabétiques de type II. Une accumulation de calcium a été détectée dans les cellules pancréatiques chez le lapin après 450 jours de ligature du canal pancréatique (voir photo), voisinant avec des microfibrilles amyloïdes d'IAPP. L'apoptose des cellules B déclenchée par l'IAPP serait elle calcium dépendante?