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Comment la glycémie est elle régulée ?
Qu'est ce que le diabète ?
Quels sont les divers types de diabète ?
- Le diabète de type I
- Le diabète de type I 1/2
- Le diabète de type II
L'insulino-résistance
Rôle de l'amyline (IAPP).
Modèles animaux disponibles
- Les modèles animaux de diabète induit par des substances chimiques:
- Les modèles animaux de diabète spontané
- Les modèles animaux de diabète induit par inoculation de virus
- Les modèles animaux de diabète induit par pancréatectomie
- Les souris transgéniques
- Les modèles animaux de diabète induit par le régime alimentaire
- Un modèle de DNID induit par chirurgie (ligature du canal pancréatique) chez le lapin
1500 années auparavant, des médecins hindous avaient déjà remarqué que cette affection, incurable et mortelle chez le jeune, était d'une évolution plus lente chez l'adulte. C'est ce diabète que nous allons présenter.
En France, il existe deux à trois millions de diabétiques dont 90 % sont atteint de DNID (ANAES, 1999). Cette pathologie étant silencieuse et, à ses premiers stades, indolore et asymptomatique, on considère qu'entre un quart et un demi millions de français ignorent qu'ils ont un diabète.
Les diabètes sont un ensemble de maladies ayant en commun une perturbation des mécanismes de régulation de la glycémie. Elles sont définies principalement par leurs symptômes et leurs complications. Examinons tout d'abord quels sont les mécanismes de la glucorégulation.
Bien que les apports de glucose soient très variables dans le temps, la glycémie reste toujours comprise entre 4,5 et 6,5 mmol/l. Cette régulation est assurée par les sécrétions endocrines du pancréas qui pénètrent dans le flot sanguin par la veine mésentérique.
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Le pancréas est une glande double, à la fois exocrine et endocrine, située dans une anse du duodénum intestinal. La glande endocrine est représentée par de petits îlots cellulaires disséminés dans le parenchyme exocrine, les îlots de Langerhans, dont le diamètre varie de 100 à 300 mm et dont le total ne représente guère que 1% environ de la glande, soit un poids total de 1 à 2 g. Déversés dans la circulation porte, qui recueille le sang provenant de l'intestin et le conduit au foie par la veine porte, leurs produits de sécrétion doivent nécessairement traverser le foie avant de se répandre dans la circulation sanguine Les principales hormones d'origine pancréatiques sont au nombre de trois: l'insuline: synthétisée par les cellules B, qui est une hormone hypoglycémiante. Son action est représentée sur la figure suivante: |
Micrographie du pancréas. Un îlot est entouré en violet, les vaisseaux sanguins en rouge, une cellule acineuse en vert. Photo originale Dr.C.Cortie |
Au niveau des cellules cibles, cette hormone facilite la pénétration du glucose dans les cellules en augmentant la perméabilité de leur membrane au moyen d'un recrutement de récepteurs au glucose GLUT 4. Au niveau du foie, elle stimule la glycogénogenèse c'est-à-dire le stockage du glucose sous forme de glycogène.
L'insuline stimule l'enrichissement de la membrane plasmique en transporteurs GLUT 4. Pour cela, des vésicules contenant les transporteurs fusionnent avec la membrane. Une autre hormone d'origine intestinale, le GLP-1, est également capable d'augmenter le nombre de récepteurs GLUT4 (et GLUT 1) sur les adipocytes, du moins in vitro (Wang & al., 1997).
Chez les mammifères, l'organisme contrôle l'équilibre entre la consommation cellulaire du glucose et sa production endogène hépatique et les apports exogènes. Les facteurs hormonaux comme l'insuline et le glucagon, des neurotransmetteurs ainsi que d'autres molécules participent à la régulation du métabolisme glucidique afin de maintenir l'homéostasie (fig. C). Certains des signaux hormonaux favorisant la production d'insuline ont été étudié dans le but de corriger le DNID. C'est le cas en particulier des signaux hormonaux (voir schéma) mais le GIP (Peptide Inhibiteur Gastrique) a donné
des résultats décevants, alors que le "glucagon intestinal" (GLP-1) semble plus prometteur (Nauck, 1998).
Les régulations des sécrétions endocrines pancréatiques font donc intervenir de nombreuses molécules d'origines diverses: des hormones, mais aussi des neurotransmetteurs et des produits de la digestion.
Le glucose est utilisé par deux types de tissus:
On regroupait autrefois sous le terme de diabète tous les états pathologiques aigus ou chroniques en rapport avec un trouble de la glucorégulation. Actuellement, on a renoncé à donner une définition du diabète et on décrit plutôt ses symptômes et ses complications (OMS, 1985):
Le plus souvent, les symptômes sont beaucoup moins sévères et il n'y a pas de troubles de la conscience. Occasionnellement, la maladie est asymptomatique.
Différents mécanismes peuvent induire l'état diabétique. L'hyperglycémie et les autres anomalies biochimiques résultent d'un déficit de production d'insuline ou d'une diminution de son action. La sévérité des symptômes dépend fortement du degré d'insuffisance d'activité de l'insuline. En fonction de sa durée, la maladie diabétique peut:
- développer des lésions progressives de la rétine, des reins, des nerfs périphériques
- aggraver les lésions d'athérosclérose au niveau du coeur, des jambes et du cerveau
- induire la formation de dépôts amyloïdes pancréatiques
Les diabètes peuvent également avoir une origine génétique, et de nombreux gènes sont impliqués dans les pathologies diabétiques:
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Prédisposition: gènes associés à la sialite et à la péri-insulite |
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gène de la glucokinase des patients atteint de MODY (Maturity Onset type Diabetes in the Young) |
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gène associé à l'insulite |
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2 locus différents sont impliqués (Bektas & al., 1999). 1 est lié à une transmission autosomique dominante, l'autre pas. |
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prédisposition (gènes du CMH) |
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gène CAPN10 (région NIDDM1) codant pour une protéase de type calpaïne liée à la cystéine exprimée au niveau pancréatique et hépatique. (Horikawa & al., 2000) |
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gène de la phase finale du diabète |
Les points communs à toutes les formes cliniques du diabète sucré sont :
En 1985, l'OMS a établi une classification du diabète sucré et des catégories apparentées d'intolérance au glucose selon 5 types:
Il s'agit d'une maladie auto-immune: l'organisme fabrique des anticorps dirigés contre ses propres cellules. Ici, il y a dégradation immunologique des cellules B du pancréas.
Il se caractérise, en plus d'une hyperglycémie, par une hypo-insulinémie due à une destruction de la plus grande partie des cellules B sécrétrices d'insuline. Cette auto-immunité est favorisée par les antigènes existant à la surface de certaines cellules lymphoïdes et par les antigènes présents sur la surface de toutes les cellules possédant un noyau. Ces antigènes constituent donc des substances de détection immunologique du diabète insulino-dépendant.
Il existe d'autres marqueurs immunologiques notamment les anticorps anticellules d'îlots de Langerhans que l'on trouve chez 50 à 100% des sujets ayant un diabète insulino-dépendant récent. Ces anticorps sont de 3 types: cytoplasmiques, dirigés contre des antigènes de surface et cytotoxiques. Des études plus récentes ont permis de détecter des anticorps anti-récepteurs de l'insuline ainsi que des anticorps anti-insuline.
Repéré chez l'Homme, cette atteinte est un diabète de type II présentant des caractères cliniques mais surtout immunologiques qui le relient au type I (Jujena & al., 1999): il existe dans un ensemble conforme au type II des auto anticorps caractérisant une atteinte auto immune typique du diabète de type I.
La pathogenèse du diabète non insulino-dépendant reste encore sujette à controverses et demeure mal comprise. Reprenant les travaux réalisés ces dernières années, Cerasi & al. (1997) en sont venu à considérer le diabète NID comme étant essentiellement une maladie des cellules B pancréatiques. Pour d'autres auteurs (Ziv & al., 1997), c'est le phénomène d'insulinorésistance (voir + loin) qui semble pré-existant dans cette pathologie, ainsi que l'atteste l'étude de certains modèles animaux.
L'étude de populations diabétiques, incluant parfois des jumeaux monozygotes, a permis de mettre en évidence de nombreux facteurs liés à cette pathologie:
Le diabète non insulino-dépendant est une maladie indolore, d'installation tardive, dont les signes cliniques ne sont pas clairement définis. Elle peut souvent être révélée par une de ses complications, plus que par l'affection originelle.
Cependant, on a pu mettre en évidence trois anomalies métaboliques conduisant à l'installation de l'hyperglycémie chronique caractérisant ce diabète:
- une insulinorésistance des tissus périphériques, particulièrement au niveau musculaire squelettique
- une insulinopénie liée à une ou à des perturbations de l'insulino-sécrétion
- une synthèse hépatique de glucose exagérée
auxquelles sont liés une augmentation de la lipolyse du tissu adipeux et une sécrétion insuffisante de Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1). Récemment, le rôle de signaux délétères d'origine intestinale a été mis en évidence grâce à l'amélioration de l'état diabétique induite par certaines interventions chirurgicales (Hickey & al., 1998).
La pathologie diabétique de type 2 se caractérise principalement par une glycémie élevée alors que l'insulinémie est normale ou élevée. Cette hyperglycémie exerce un effet toxique sur:
Pour bien comprendre la gravité du diabète, il faut avoir présent à l'esprit que le glucose, très abondant dans l'organisme, n'est pas un produit neutre. Trop abondant, il va exercer des effets délétères:
Les stades successifs du diabète de type II sont présentés dans le tableau suivant:
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Glycémie après 8 heures de jeune comprise entre 1,10 et 1,26 g/l |
Pour 25% des intolérants au glucose: |
Atteintes micro et macro angiopathiques. Après traitements diététiques et hypoglycémiants oraux, on peut être conduit à administrer de l'insuline: diabète insulino-requérant. |
Après traitements diététiques et hypoglycémiants oraux, on peut être conduit à administrer de l'insuline: on est alors en face d'un diabète insulino-requérant.
On cherche ainsi à rétablir chez les diabétiques une glycémie à jeun < 1,2 g/l et un taux d' hémoglobine glycosylée < 7 %. On surveille annuellement chez les malades la Créatininémie et la microalbuminurie. D'autres facteurs associés au diabète (obésité, tabagisme, dyslipidémies) sont également pris en charge.
Pour surveiller de façon non invasive l'évolution de la maladie, on peut analyser le taux de monoxyde de carbone CO exhalé (Paredi & al., 1999). Cette molécule résulte du stress oxydatif subi par les cellules à cause des protéines glycosylées. Un sujet en bonne santé (et non fumer!) exhale 2.9 +/- 0.2 ppm de CO alors qu'un diabétique de type II exhale 5.0 +/- 0.4 ppm de CO (et 4.0 +/- 0.7 ppm pour un diabètique de type I). Ces taux sont corrélées à la glycémie des sujets mais également à la durée de leur pathologie.
A l'état normal, l'insulino-sécrétion se fait selon 2 phases après injection intraveineuse d'une surcharge glucosée:
Chez les sujets présentant un diabète non insulino-dépendant, le 1° pic précoce de sécrétion d'insuline est réduit alors que le 2° pic, tardif, n'est diminué que lorsque la glycémie dépasse un certain seuil.
L'insulino-résistance
C'est une réponse biologique in vivo à l'insuline qui est diminuée ou défectueuse. Elle est caractéristique du diabète non insulino-dépendant et concerne la majorité des tissus cibles tel que le foie qui va augmenter sa production de glucose, les muscles squelettiques et le tissu adipeux. Les mécanismes responsables peuvent se situer à différents niveaux du métabolisme insulinique (voir Figure 4), y compris au niveau du récepteur à l'insuline (fig. D) des cellules cibles. (Bendayan, 95).
Fig. D l'insulino résistance peut avoir une origine complexe, les anomalies pouvant se situer à plusieurs niveaux du métabolisme insulinique.
La régulation de l'activité tyrosine kinase liée à ce récepteur est ainsi, par exemple, une des voies pouvant conduire à l'inefficacité de la liaison hormone-récepteur. C'est le cas par exemple chez Psammomys obesus, une gerbille qui développe facilement un diabète NID quant elle est trop bien nourrie: l'activité tyrosine kinase des rares récepteurs insuliniques de cet animal est fortement diminuée (Shafrir & al., 1998), des protéines kinase provoquant des phosphorylations multiples au niveau des serine et threonine de la sous unité b du récepteur qui voit alors son efficacité diminuer fortement: le cellules ne peuvent plus alors réagir à l'insuline.
La densité des récepteurs insuliniques peut également diminuer suite à une insulinémie trop élevée: le complexe insuline-recepteur pénètre dans le cellule par endocytose, et dans les vésicules l'insuline est dégradée ainsi que 10% des récepteurs (les 90% restant rejoignant la membrane plasmique). Si la stimulation insulinique est continue, intense, 10% des récepteurs insuliniques sont perdus à chaque cycle du récepteur (Ronnet & al., 1983 - J. biol. chem. 258 - p. 283 ): le nombre total de récepteur se réduit ainsi de façon importante
L'aboutissement de toutes ces dérégulations sont les complications du diabète qui en font toute la gravité.
Les complications du diabète sont directement ou indirectement liées à l'hyperglycémie ou au déficit insulinique. Les atteintes chroniques les plus importantes du diabète peuvent se schématiser en altérations vasculaires atteignant la macro et la micro-circulation correspondant à deux types d'angiopathie: la macroangiopathie et la microangiopathie. Les complications à long terme de la maladie se caractérisent par des troubles fonctionnels pancréatiques irréversibles, rénaux et cardiaques ou par la cécité.
En ce qui concerne la macroangiopathie, c'est une atteinte non spécifique au diabète des artères de gros et moyen calibres notamment l'aorte. Ces atteintes correspondent à l'athérosclérose. Le diabète est reconnu comme l'affection favorisant le développement de l'athérosclérose, et de ce fait est considéré comme un facteur de risque. En effet, trois diabétiques sur cinq meurent de maladies cardiovasculaires (Berthezene, 1995).
L'hyperinsulinémie pourrait jouer un rôle important dans l'athérogenèse, avec laquelle elle est souvent associée (Bressler, 1996). Elle est également fréquemment associée aux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires, c'est-à-dire hyper -triglycéridémie, niveaux des HDL bas et LDL élevés, hypertension, hyperglycémie et obésité. On retrouve ces différents facteurs chez le modèle animal diabétique Psammomys obesus.
La microangiopathie touche les petits vaisseaux (artérioles, veinules et capillaires). C'est une lésion diffuse à tout l'organisme, mais qui intéresse particulièrement l'oeil et le rein. Elle peut également participer à une dégradation des fonctions cognitives reflétant des altérations cérébrales corticales (Zalavski et al., 1995; Kurita et al., 1996).
On a montré depuis quelques années qu'au niveau des îlots de Langerhans des sujets diabétiques présentant un diabète non insulino-dépendant, on observe l'existence de dépôts amyloïdes détruisant l'architecture normale des îlots et présents en nombre beaucoup plus élevé que chez les sujets non diabétiques.
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Présence de fibres amyloïdes dans une zone extra- endocrine du pancréas de lapin après 15 mois de ligature du canal pancréatique. Micrographie électronique x 37500 FC fibres de collagène Ca calcium Mf microfibrilles (fibres amyloïdes) DC débris cellulaires |
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C'est la polymérisation d'une substance amyloïde, appelée amyline qui conduit à la formation de dépôts amyloïdes. L'amyline revêt peu d'analogies structurales avec l'insuline bien qu'elle soit localisée au niveau des granules sécrétoires, dans les cellules B, où on estime qu'elle pourrait intervenir en provoquant des troubles fonctionnels et des lésions membraneuses irréversibles, assumant une certaine responsabilité dans l'atteinte des cellules B.
Chez l'Homme et chez le chat cette molécule s'accumule dans les cellules par suite d'une production inadaptée de proamyline. On peut expérimentalement provoquer par un long régime hyperlipidique la formation de dépôts amyloïdes chez la souris (Verchere, 1996), mais ils n'ont aucune incidence sur la glycémie de cet animal.
Outre l'IAPP, de nombreux peptides ou protéines peuvent induire le dépôt de fibres amyloïdes (Kelly, 1996). L'insuline elle même peut provoquer une amyloïdose qui reste cependant localisée à sa zone d'injection.
Afin d'étudier l'étiologie de ce diabète et en raison de la gravité de ses nombreuses répercussions métaboliques et dégénératives, l'utilisation de modèles expérimentaux représente autant de voies d'accés dans la compréhension de la genèse et des complications de cette pathologie.
Durant ces dernières années, les études entreprises visant à la mise au point de modèles adéquats de diabète chez l'animal, notamment dans le cas du diabète non insulino-dépendant (sans obésité associée) ont abouti à différents types de modèles obtenus essentiellement chez le rat. L'exploitation de ces modèles de diabète apporte des confirmations en faveur de l'idée selon laquelle les anomalies de l'insulino-sécrétion et de la sensibilité à l'insuline seraient secondaires à une réduction plus ou moins marquée de la population de cellules B.
L'installation du diabète chez les modèles animaux se fait soit spontanément soit par induction chirurgicale, chimique, endocrine, immunologique ou par sélection ou génie génétique.
Ces substances sont toxiques pour la cellule B. Les plus utilisées sont l'alloxane et la streptozotocine. Portha en 1974 a établi chez le rat, cliniquement par administration de streptozotocine durant la période péri-natale, un modèle diabétique servant de référence pour l'étude expérimentale du diabète par d'autres scientifiques.
Ils sont étudiés pour leur spontanéité à développer un diabète non insulino-dépendant. Ces animaux sont génétiquement sélectionnés, Il s'agit de:
- le rat BB (Wistar Bio Breeding)
- la souris NOD (Non Obese Diabetic)
- la souris obèse jaune
- le rat GK (Goto & Kakisaki)
- le hamster Chinois (Cricetulus griseus)
- la souris NZO (new zealand obese)
- la souris db/db
- le rat fa/fa (Wistar fatty)
- le rat eSS
- le lapin blanc de Nouvelle-Zélande
- la souris KK
Les modèles animaux de diabète induit par inoculation de virus
Certaines infections virales peuvent engendrer un diabète aussi bien chez l'homme que chez l'animal. L'exemple le plus connu est l'infection de la souris par le virus EMC (Encephalomyocarditis). Ce virus entraîne un diabète (Onodera et al., 1981) en pénétrant dans la cellule B. L'ADN viral s'intégrant au génome de la cellule B provoque une altération des fonctions de ces cellules et notamment de la synthèse et de la sécrétion d'insuline.
La méthode de pancréatectomie chirurgicale induite chez le rat permet de réaliser une ablation de 90% du pancréas endocrine. Les animaux pancréatectomisés maintiennent un poids normal. La glycémie à jeun reste d'abord normale mais, 6 à 7 semaines après pancréatectomie, elle s'élève légèrement et il apparaît, chez ces animaux, une intolérance au glucose.
Les techniques de génie génétique ont permis d'obtenir des animaux permettant l'étude du diabète. Le modèle le plus utilisé est le rat Zuker. Il présente une obésité, une insulino-résistance, une hyperinsulinémie, une hyperlipidémie mais une glycémie normale.
On peut également inactiver certains gènes codant pour des molécules intervenant dans le métabolisme insulinique, et observer les résultats obtenus. C'est le cas de la souris "knock out GLUT4" qui ne possède plus ce transporteur où chez des souris qui reçoivent et expriment les gènes de l'insuline humaine (Marban, 1996) ou de l'IAPP humain.
Cet animal vit dans les régions désertiques et semi-désertiques autour du bassin méditerranéen. Un régime de laboratoire riche en sucrose provoque chez cette souris une réduction des enzymes de la glycolyse qui est une des voies de dégradation métabolique du glucose s'effectuant en présence ou en absence d' oxygène, une réduction de la lipogénèse qui entraîne une hyperlipidémie c'est-à-dire une augmentation des lipides dans le sang, une intolérance au glucose, une hyperinsulinémie, mais ne provoque pas d'hyperglycémie ni d'obésité. Un régime riche en lipides induit une obésité, une intolérance au glucose, une hyperinsulinémie, une augmentation du glucagon plasmatique avec une hyperglycémie mais sans changement dans le contenu pancréatique en insuline.
| Dans son milieu naturel, cet animal se nourrit de plantes salées pauvres en calories, alors que soumis à un régime standard de laboratoire, 40% des animaux deviennent obèses et développent un diabète non insulino-dépendant à partir du 3° mois. Les 60% restants ne présentent pas de diabète mais restent obèses avec des taux élevés d'insuline plasmatique. |  |
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Le lapin, après ligature du canal pancréatique, développe sans régime adapté un diabète qui reproduit bien un diabète humain consécutif à une pancréatite (inflammation du pancréas), se démarquant ainsi des autres modèles cytotoxiques de diabète induit.
Ci contre: vue de la situation d'une partie du pancréas chez le Lapin. C.P.= Canal pancréatique |
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Les principales caractéristiques de ce modèle de diabète sont:
Toutes ces dérégulations sont le signe d'un dysfonctionnement des cellules B et d'une aggravation progressive de l'état diabétique.
Ce modèle présente donc une dérégulation irréversible de la glycémie lors de l'évolution du diabète non insulino-dépendant.
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"De nouveaux critères pour mieux détecter et prendre en charge la forme la plus répandue du diabète, baptisée diabète de type 2, encore surnommée diabète gras, sont recommandés par un rapport d'experts. L'activité physique, un régime pour perdre du poids et, selon les cas, des médicaments, administrés généralement par voie orale, permettent de combattre cette forme de diabète, commune après 40 ans. Le diagnostic du diabète doit être basé sur un examen du sucre dans le sang (glycémie) effectué à jeun, montrant à deux reprises un taux de sucre supérieur ou égal à 1,26 g/l, selon les toutes dernières recommandations des experts, émises par l'Agence nationale d'accrèditation et d'èvaluation de santé (ANAES).
"Il s'agit d'un seuil de glycémie inférieur à celui qui sert actuellement de référence en France notamment pour la sécurité sociale, mais qui correspond à l'ètat des connaissances au niveau international et permet d'intervenir plus précocement pour mieux prévenir les complications sévères de ce diabète", a expliqué le Pr Bernard Charbonnel, diabétologue (Nantes), président du groupe de travail des experts. Les conditions de prise en charge à 100% des diabétiques par la sécurité sociale devraient prochainement être réactualisées afin de tenir compte de l'Èvolution des connaissances, d'après lui.
Pour la surveillance médicale des patients, les experts recommandent de recourir désormais, tous les trois mois, à un examen fiable, l'hémoglobine glycosylée", qui permet de détecter les excès de sucre sanguin des trois mois précédant la prise de sang et de vérifier ainsi si le traitement est adapté. Le suivi du diabétique inclut la surveillance de la tension artérielle, des yeux (examen annuel du fond de l'oeil) et du fonctionnement des reins (mesure de la créatinémie à jeun).
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