Soigner le diabète de type II
Une pharmacopée variée et en expansion constante
Des traitements actuels
Des pistes pour l' avenir
Références
Soigner le diabète de type II
On s'attache à rétablir une glycémie normale et à lutter contre la morbidité induite principalement par les atteintes cardiovasculaires consécutives au diabète. On cherche à donc rétablir une glycémie à jeun < 1,20 g/l (et une hémoglobine glycosylée < 7 % - testés tous les 2 à 4 mois).
Pour ce faire, on suit généralement après diagnostic le schéma suivant:
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Mono thérapie (1 molécule) |
acarbose (préférable) biguanide |
acarbose (préférable) ou sulfamide |
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Bi thérapie (2 molécules) |
acarbose + biguanide |
acarbose + sulfamide éventuellement acarbose + insuline au coucher |
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Tri thérapie (3 molécules) |
acarbose + biguanide + sulfamide (préférable à l'insuline) |
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Insulinothérapie |
Si indispensable (amaigrissement, acétose...) |
Si indispensable (amaigrissement, acétose...) |
Une pharmacopée variée et en expansion constante
Il existe de nombreuse substances qui ont un effet antidiabétique. Actuellement, on recherche de nouvelles molécules, qui minimisent les effets secondaires ou présente une plus grande facilité d'utilisation, ainsi que de nouvelles méthodes de lutte contre l'hyperglycémie. Avant de les examiner en détail, voici leurs effets principaux:
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Molécules |
action principale |
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Ralentit l'absorption des glucides dans le tube digestif |
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Inhibe la surproduction hépatique de glucose |
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Stimule l'insulinosécrétion |
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Réduit l'insulinorésistance des muscles squelettiques. |
Les traitements actuels
Cette molécule agit en amont des autres; elle diminue et ralentit l'absorption intestinale des nutriments, ce qui étale dans le temps l'arrivée de ceux ci dans le sang et régularise "mécaniquement" la glycémie qui, variant moins, peut être plus efficacement contrôlée.
Leur effet hypoglycémiant est connu de longue date, mais ils ne sont utilisés dans le traitement du diabète que depuis les années 60. Parmi les 300 biguanides connus, seuls deux sont actuellement utilisés en thérapeutique humaine:
- la metformine (N1,N2 di-méthyl-biguanide) principalement utilisée
- la buformine (butyl-biguanide)
L'origine de l'effet hypoglycémiant des biguanides n'est pas entièrement connu. On a pu mettre en évidence, pour la metformine, les effets suivants:
Les biguanides exercent également leurs effets sur le métabolisme lipidique. Ainsi, la metformine réduit l'augmentation de la lipémie consécutive à un régime riche en cholestérol. Cet effet peut être causé par une diminution de l'absorption intestinale du cholestérol et, dans une moindre mesure, des triglycérides.
La metformine agit également au niveau de la synthèse des lipides au niveau hépatique, intestinal et aortique. Ainsi, la metformine diminue la synthèse des triglycérides et des phospholipides au niveau hépatique, ce qui supprime les surcharges lipidiques induites par un régime enrichi en lipides.
Cette famille de molécules qui possèdent la même structure de base (sulfonylurée dont les deux radicaux hydrophobes sont variables). Les plus utilisés sont:
Ils exercent leurs effets au niveau pancréatique, hépatique et musculaire. Ils influent également sur le métabolisme lipidique.
Au niveau pancréatique, ils se fixent à un récepteur spécifique, ce qui inhibe le fonctionnement de canaux potassiques. Ceci provoque une dépolarisation membranaire qui produit un afflux de calcium dans le cytoplasme, ce qui déclenche l'insulinosécrétion. Les sulfamides stimulent donc la libération de l'insuline déjà synthétisée.
La sensibilité des cellules B au glucose est également augmentée par ces molécules. Ainsi, le gliclazide augmente la sécrétion insulinique consécutive à un stimulus glucosé.
Au niveau hépatique, après 3 à 6 mois d'utilisation, les sulfamides exercent les actions suivantes:
Au niveau musculaire, les sulfamides augmentent l'effet stimulant de l'insuline sur la glycogène synthase.
Le benfluorex ®, un hypolipémiant, présente aussi des effets antidiabétiques.
La fenfluramine est une substance anti-obésité, mais son administration chronique chez des souris obèses hyperinsuliniques provoque une diminution de la glycémie et du niveau basal de l'insuline . A faible dose, elle améliore la tolérance au glucose et provoque une diminution de la glycémie et de l'insulinémie.
Le vanadium et les peroxovanadates
Cet oligo-élément et certains de ses dérivés présentent des propriétés antidiabétiques dont les causes sont mal connues. In vitro, ils stimulent le transport du glucose ainsi que l'activité tyrosine kinase du récepteur de l'insuline. Les essais réalisés in vivo tendent à montrer que l'utilisation de ces molécules est contrebalancée par leurs effets toxiques éventuels.
Les inhibiteurs de l'alpha glucosidase
Ils agissent sur les entérocytes de l'intestin grêle en ralentissant la digestion et l'absorption des glucides. Ainsi, le miglitol ® provoque une diminution de la glycémie post-prandiale chez les patients atteint de DNID.
Les inhibiteurs de l'oxydation des acides gras
(méthylpalmoxyrate par exemple) augmentent l'utilisation périphérique du glucose et possèdent donc des effets hypoglycémiants indépendants de l'action insulinique.
Les dérivés de la phényl-alanine
Ils diminuent la glycémie post-prandiale chez le rat. Ils augmenteraient la sécrétion insulinique en réponse au glucose mais agiraient aussi par des mécanismes extra-pancréatiques.
Il s'agit d'une classe de molécules qui ont pour effet de normaliser les niveaux plasmatiques de glucose. Ils ont étés testés sur plusieurs modèles animaux de diabète NID ( 1-4). Leur action porte sur l'insulinorésistance, bien que les mécanismes moléculaires mis en jeu restent à ce jour peu connus. Ils agiraient en augmentant l'affinité des tissus périphériques pour l'insuline. Ces produits sont encore expérimentaux; les tests cliniques ayant cependant débuté pour de nombreux composés (BRL 49653 de Smith-Kline-Beecham, Tropglitazone CS045 et GR 921123).
Des pistes pour l'avenir
Modification de la perméabilité du récepteur à l'insuline
Il est possible expérimentalement d'agir directement sur les récepteurs insuliniques défectueux afin de corriger leur morphologie et de rétablir ainsi leur affinité pour l'insuline.
Le GLP-1 est une hormone d'origine intestinale qui stimule la sécrétion de proinsuline (et d'insuline, donc) lorsque de la nourriture arrive dans l'intestin inférieur. Cette molécule diminue aussi la prise alimentaire (Gutzwiller & al., 1999) et joue un rôle important dans la sensation de satiété. Cette molécule agit sur les cellules B pancréatiques mais également sur les neurones hypothalamiques (Blazquez, 1998), ce qui explique ses effets sur la prise alimentaire et ceux, plus discrets, qu'elle possède au niveau de la pression artérielle et de la pompe cardiaque (effet hypertenseur).
A des doses de 3 à 4 fois supérieures aux doses physiologiques, cette hormone permet de normaliser la glycémie en cours d'alimentation et de diminuer l'élévation post prandiale de la glycémie (Nauck, 1998). Administrée en infusion pendant deux jours (2.4 pmol.kg-1.min-1) à des diabétiques, cette molécule montre d'intéressants effets antidiabètiques par réduction de l'appétit et de la glycémie (Toft-Nielsen & al., 1999); qui ont l'avantage d'être obtenus sans effets secondaires sur la pression artérielle (sans effets également sur les acides gras libres ou les triglycérides).
Cependant, cette hormone peptidique est dégradée rapidement dans l'organisme, et la recherche s'oriente vers la mise au point de molécules aux effets analogues mais plus stables. Elles pourraient être produite par des lignées cellulaires sélectionnées, intégrées dans un support inerte (des fibres creuses par exemple) puis implantées dans l'organisme du patient (Burcelin & al., 1999). Cette production continue in situ de GLP1 ou d'un de ses analogue permettrait d'installer une stimulation permanente qui lutterait contre l'insulino résistance. On éviterait ainsi l'écueil constitué par la faible demi vie de ce peptide.
Il est fort possible que de nombreuses molécules d'origine intestinale possèdent une action sur l'insulinosécrétion. Ainsi, outre le GLP1, un autre peptide d'origine intestinale, la NK lysine, mise en évidence chez le porc (Zaitsev & al., 1998) est capable de stimuler l'insulinosécrétion chez le rat et sur une lignée de cellules B pancréatiques humaines.
Des résultats intéressants ont été obtenus par Hickey & al., (1998) sur des patients obèses à l'avenir compromis: en court circuitant par chirurgie leur estomac ainsi qu'une partie de leur intestin grêle (jéjunum), on constate une forte amélioration de l'état des malades, supérieure à celle obtenue en utilisant, chez eux, des traitements médicamenteux. Cette étude signale d'ailleur que, bien que cette opération provoque une importante baisse de poids, ce n'est pas ce facteur qui explique son efficacité: des signaux innapropriés en provenance de l'intestin semblent également impliqués dans le DNID.
Le manque de greffon comparé à la vaste population de diabétique exclu un traitement d'envergure basé sur la greffe de pancréas entier. Les recherches menées visent plutôt à établir une population de cellules B fonctionnelles dans l'organisme, population obtenue après culture in vitro. Cependant, les premiers essais effectués chez le singe ont montré une forte mortalité de ces cellules (perte de 60% après quelques mois d'implantation!). Il est possible d'améliorer fortement les résultats en cultivant les cellules avec leur matrice extracellulaire et en transfectant les cellules B cultivées avec le gène Bcl2 (Thomas & al., 1999). La réalisation d'un pancréas "artificiel" organique a partir de cellules génétiquement modifiées est donc une possibilité de soin à envisager avec le plus grand intérêt.
Seules sont signalées les références récentes portant sur le GLP1 et la chirurgie. Sur demande, je puis fournir les références inhérentes au reste du texte (j'essaie dans la mesure du possible de ne pas créer de pages dont le chargement, trop long, serait parfois problématique).
Blazquez E, Alvarez E, Navarro M, Roncero I, Rodriguez-Fonseca F, Chowen JA, Zueco JA : Glucagon-like peptide-1 (7-36) amide as a novel neuropeptide. Mol Neurobiol. 1998 Oct; 18 (2) : 157-73.
Burcelin R, Rolland E, Dolci W, Germain S, Carrel V, Thorens B. Encapsulated, genetically engineered cells, secreting glucagon-like peptide-1 for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci. 1999 Jun 18; 875: 277-85.
Domus Medica, 01 /1997 - Synthèse médicale,1997, 668 : 6-22
Edelman SV: Type II diabetes mellitus. Adv Intern Med 1998; 43: 449-500
Gutzwiller JP, Goke B, Drewe J, Hildebrand P, Ketterer S, Handschin D, Winterhalder R, Conen D, Beglinger C: Glucagon-like peptide-1: a potent regulator of food intake in humans. Gut. 1999 Jan; 44 (1): 81-6
Hickey MS, Pories WJ, MacDonald KG Jr, Cory KA, Dohm GL, Swanson MS, Israel RG, Barakat HA, Considine RV, Caro JF, Houmard JA : A new paradigm for type 2 diabetes mellitus: could it be a disease of the foregut? Ann Surg 1998 May; 227(5): 637-43; discussion 643-4
Nauck M.A. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1): a potent gut hormone with a possible therapeutic perspective. Acta Diabetol. 1998 Oct; 35(3): 117-29.
Skyler J.S & al. efficacity of inhaled human insulin in type 1 diabetes mellitus: a randomized proof-of-concept study. The Lancet, 357, 3/02/2001, 331-335
Thomas FT, Contreras JL, Bilbao G, Ricordi C, Curiel D, Thomas JM. Anoikis, extracellular matrix, and apoptosis factors in isolated cell transplantation. Surgery 1999 Aug;126 (2): 299-304
Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Continuous subcutaneous infusion of glucagon-like peptide 1 lowers plasma glucose and reduces appetite in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1999 Jul; 22 (7): 1137-43
Zaitsev SV, Andersson M, Efanov AM, Efanova IB, Ostenson CG, Juntti-Berggren L, Berggren PO, Mutt V, Efendic S. An endogenous peptide isolated from the gut, NK-lysin, stimulates insulin secretion without changes in cytosolic free Ca2+ concentration. FEBS Lett. 1998 Nov 20; 439 (3): 267-70.